Du système nerveux central à la déficience énergétique en passant par le COVID long, le Dr Anthony Komaroff donne son point de vue sur plus de 30 ans de recherche scientifique sur l’encéphalomyélite myalgique (EM) et les maladies virales post-aiguës.
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par Bronc et Eric Pyrrhus
Le Dr Anthony Komaroff a le vent en poupe. Pour un universitaire parfois réservé, il s’exprime de plus en plus ces derniers temps. De quoi parle-t-il, et pourquoi maintenant? Phoenix Rising s’est entretenu avec le bon docteur et résume ici certaines de ses publications et interviews récentes.
Pour ceux qui ne le connaissent pas, le Dr Komaroff est un éminent professeur de médecine à la Harvard Medical School et médecin principal au Brigham and Women’s Hospital de Boston. Il a publié plus de 230 articles de recherche et deux livres.
Il publie des articles de recherche sur l’encéphalomyélite myalgique (EM) depuis la fin des années 1980 et fait actuellement partie de l’organe consultatif de l’Institut national de la santé des États-Unis pour la recherche sur l’EM.
“Depuis le regain d’intérêt pour l’EM il y a 35 ans, des technologies entièrement nouvelles sont devenues disponibles et permettent aux médecins et aux scientifiques biomédicaux d’étudier la biologie humaine d’une manière qui n’était pas possible auparavant”, explique le Dr Komaroff dans un commentaire récemment publié.
“En fait, ces technologies et d’autres ont révélé des choses que les tests de laboratoire standard ne peuvent pas faire – des anomalies qui étaient auparavant invisibles pour les médecins.”
Lorsque nous lui avons demandé quels étaient les nouveaux développements dans la recherche sur l’EM qui l’ont marqué, il a répondu:
Les anomalies biologiques sous-jacentes à l’EM qui me semblent les mieux établies concernent le cerveau et le système nerveux autonome, l’activation et l’épuisement chroniques de certaines parties du système immunitaire, les défauts du métabolisme énergétique et un état hypométabolique général, ainsi que les anomalies du microbiome intestinal. Je pense qu’il est probable qu’ils soient tous réels, et tous liés les uns aux autres. Pour moi, le programme de recherche le plus important consiste à comprendre comment ces anomalies sont liées les unes aux autres.
—le Dr Anthony Komaroff
Le cerveau et le système nerveux autonome
Dans une récente revue de recherche dont il est l’auteur avec le Dr Ian Lipkin, le Dr Komaroff explique qu'”une grande variété d’anomalies objectives du système nerveux central (SNC) et du système nerveux autonome ont été signalées dans l’EM. Bien que la littérature contienne quelques rapports contradictoires, la prépondérance des preuves publiées a permis d’identifier [certaines anomalies]”.
L’une de ces anomalies, constatée pour la première fois il y a 30 ans, est visible à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau des malades. Ce que l’on appelait à l’origine “objets brillants non identifiés” est maintenant connu sous le nom d'”hyperintensités T2″.
Même après 30 ans, la nature exacte de ces anomalies reste insaisissable. “À moins qu’un chercheur ne dispose d’un spécimen d’autopsie à mettre en corrélation avec les résultats de l’IRM, la cause des résultats de l’IRM relève souvent de la spéculation”, explique Komaroff à Phoenix Rising.
“Quant à la cause des hyperintensités T2, les espaces périvasculaires dilatés sont une possibilité certaine, tout comme les petites zones de démyélinisation.”
Une autre anomalie cérébrale, cependant, se trouve être entièrement invisible sur les images IRM: la neuroinflammation. Contrairement à l’inflammation classique, qui implique des cellules immunitaires résidant normalement dans le sang, la neuroinflammation implique des cellules immunitaires qui ne vivent que dans le cerveau. Comme l’activation de ces cellules immunitaires “résidant dans les tissus” n’entraîne aucun gonflement, les images IRM de la neuroinflammation semblent tout à fait normales.
Lorsque nous avons interrogé le Dr Komaroff sur les progrès réalisés dans l’étude de la neuroinflammation, sa réponse a été brève et circonspecte. “Michael VanElzakker et ses collègues mènent des études sur la neuroinflammation dans [les personnes atteintes d’EM], mais les résultats sont préliminaires.”
Cependant, dans son récent bilan de recherche avec le Dr Lipkin, il a expliqué davantage.
“Plusieurs études ont rapporté une activation généralisée des astrocytes et des microglies chez les personnes atteintes d’EM. Le dysfonctionnement cognitif (“brouillard cérébral”) peut refléter les cytokines produites par l’activation immunitaire (soit à la périphérie, soit dans le SNC) qui sont connues pour causer la fatigue et les troubles cognitifs et de l’humeur. […] Comme cela a été bien documenté pour les cytokines détectées dans la circulation, c’est au moins aussi probable lorsque les cytokines sont générées dans le cerveau par la neuroinflammation.”
Et si l’on confirmait que la neuroinflammation se produit effectivement dans le cerveau et la moelle épinière? Cela signifie-t-il que le terme “encéphalomyélite” décrirait avec précision l’EM? Lorsque l’un d’entre nous a posé cette question au Dr Komaroff en 2014, sa réponse en a surpris plus d’un.
“Oui. Si elle était confirmée par de multiples autres chercheurs, elle dirait, pour moi, qu’il y a une encéphalite chronique de bas grade chez ces patients. Que l’image que nous avons, en tant que cliniciens, de l’encéphalite comme une présentation clinique aiguë et souvent dramatique qui peut même être fatale, peut nous avoir rendu aveugle à la possibilité qu’il y ait eu une entité de neuroinflammation chronique cyclique de longue durée (plusieurs années) et que cela soit sous-jacent aux symptômes de cette maladie.”
Le COVID long
Nous avons des théories, des théories qui sont basées sur des preuves assez substantielles – je pense que la plupart des gens dans ce domaine pensent que [dans] l’EM et le COVID long, les symptômes sont principalement causés par des anomalies cérébrales, qui incluent une activation du système immunitaire à l’intérieur du cerveau – ou neuroinflammation – des auto-anticorps ou une maladie auto-immune qui [attaque] des cibles dans le cerveau – une diminution du flux sanguin vers le cerveau causée par des anomalies du système nerveux autonome, […] et enfin par une anomalie et une incapacité des cellules du cerveau à produire suffisamment de molécules d’énergie pour répondre aux besoins du cerveau. Tous ces éléments ont été documentés dans l’EM et sont susceptibles de s’appliquer également au COVID long.
—le Dr Anthony Komaroff
La pandémie de coronavirus a changé beaucoup de choses. Et pourtant, plus ça change, plus c’est la même chose.
“Le COVID long ressemble beaucoup à la maladie appelée l’EM”, a affirmé le Dr Komaroff lors d’une récente interview avec Solve ME.
“C’est une maladie qui a été décrite pour la première fois au 19e siècle, peut-être même avant. […] Elle suit souvent une maladie infectieuse quelconque. […] C’est très similaire à ce qu’on observe dans le COVID long. […] Il est probable qu’après un certain nombre d’infections différentes, la même maladie post-infectieuse persistante […] puisse apparaître.”
COVID long est sans aucun doute une urgence de santé publique. Des millions de personnes auparavant en bonne santé menaient des vies parfaitement productives avant la pandémie, mais sont maintenant frappées par des symptômes débilitants et une profonde incrédulité face aux réactions des amis, de la famille et des médecins.
Certains éprouvent également un sentiment désagréable lorsque quelqu’un essaie de comparer le COVID long à l’EM, ce qui est parfaitement compréhensible.
“Aux États-Unis, nous avons estimé l’été dernier que la pandémie pourrait produire 2,5 millions de cas de COVID long. C’était basé sur des hypothèses assez conservatrices. J’ai peur que maintenant, au début de 2021, elles semblent trop conservatrices. […] Donc, je pense que 2,5 millions est probablement une estimation basse”, a prévenu le Dr Komaroff dans l’interview.
“Aux États-Unis, avant la pandémie de COVID, il y avait environ 2,5 millions de personnes atteintes de l’EM. Donc, si les projections prudentes de 2,5 millions de cas supplémentaires de COVID long s’avèrent exactes, cela signifie que la population de personnes atteintes de ces maladies post-infectieuses persistantes va doubler d’ici un an ou deux, aux États-Unis.”
Mais le Dr Komaroff voit des raisons très réelles d’espérer.
“Heureusement, le projet de loi d’allègement du COVID qui a été adopté en décembre comprend beaucoup de fonds pour la recherche. […] Les questions de recherche à poursuivre, dans mon esprit – […] ce qui se passe dans le cerveau – avec le système immunitaire du cerveau, avec le système nerveux autonome, avec le métabolisme énergétique, qui peut causer les symptômes de la maladie. Lorsque nous comprendrons cela, nous aurons des cibles thérapeutiques qui, je pense, permettront aux gens d’aller mieux.”
Bien sûr, personne ne sait exactement ce que l’avenir nous réserve. Mais COVID long pourrait bien être le point de bascule des maladies virales post-aiguës – le moment où l’ampleur du problème incitera davantage de personnes comme le Dr Komaroff à s’exprimer avec urgence, où davantage de fonds de recherche seront disponibles et où davantage de personnes intelligentes se mobiliseront pour trouver une solution au problème.
Altération du métabolisme énergétique
Dans son récent bilan de recherche avec le Dr Lipkin, le Dr Komaroff a également souligné les résultats de l’altération du métabolisme énergétique. “L’EM se caractérise par une altération généralisée de la production d’énergie, un état hypométabolique général et [un stress oxydatif] qui peut contribuer à la pathogenèse de la fatigue.”
Comme des hypothèses récentes ont envisagé la possibilité qu’un dysfonctionnement mitochondrial puisse être à l’origine de l’altération du métabolisme énergétique, nous l’avons interrogé sur les avancées récentes dans notre compréhension du dysfonctionnement mitochondrial.
“Il y a de plus en plus de preuves d’une déficience dans la production de molécules d’énergie à partir de toutes les sources nécessaires: oxygène, glucose, acides gras et acides aminés. Mais la cause de cette déficience de la production d’énergie reste obscure”, a-t-il répondu.
Si l’altération du métabolisme énergétique n’est pas due à un dysfonctionnement des mitochondries, qu’est-ce qui pourrait en être la cause?
Les résultats d’études récentes sur la métabolomique (l’étude de toutes les molécules de l’organisme qui participent à la nutrition cellulaire) peuvent fournir quelques indices.
“Les études [métabolomiques] ont mis en évidence […] un état hypométabolique général caractérisé par des niveaux déprimés de la plupart des [nutriments et sous-produits cellulaires]” a souligné le Dr Komaroff dans son récent bilan de recherche.
Si les faibles niveaux de nutriments cellulaires sont effectivement à l’origine de l’altération de la production d’énergie, alors qu’est-ce qui se cache derrière ces faibles niveaux de nutriments cellulaires?
L’une des possibilités est le stress oxydatif – un état cellulaire dans lequel les nutriments peuvent être diminués par le processus chimique d’oxydation. Plus précisément, le bilan de recherche indique que des études ont révélé “une augmentation des niveaux de pro-oxydants […] en corrélation avec la gravité des symptômes” et “une diminution des niveaux d’antioxydants […] en corrélation avec la gravité des symptômes”.
De plus, “l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau a montré des niveaux élevés d’acide lactique ventriculaire cohérents avec le stress oxydatif.”
Donc, si le stress oxydatif peut dégrader les nutriments cellulaires, entraînant une altération du métabolisme énergétique, qu’est-ce qui se cache derrière le stress oxydatif lui-même?
Dans le domaine de la médecine, le suspect habituel du stress oxydatif est l’inflammation chronique. “Le stress oxydatif qui est une caractéristique centrale de l’EM peut être un marqueur de l’inflammation en réponse à une infection ou à une blessure”, indique le bilan de recherche.
Cependant, les docteurs Komaroff et Lipkin soulignent dans leur bilan de recherche que la séquence des événements est loin d’être claire:
En plus de définir les composants individuels de la pathogenèse de l’EM – inflammation chronique, [stress oxydatif], métabolisme énergétique défectueux – nous devons également comprendre comment ces composants interagissent. Plusieurs d’entre elles sont liées de manière bidirectionnelle. Par exemple, l’inflammation peut créer un [stress oxydatif] qui, à son tour, peut endommager l’ADN et les membranes des mitochondries. Inversement, un dysfonctionnement mitochondrial peut générer une inflammation, tout comme un [stress oxydatif] suffisant pour endommager les tissus.
—les docteurs Komaroff et Lipkin
Malaise post-effort, sommeil et biomarqueurs
Qu’en est-il de toutes les autres recherches qui sont menées? Celles qui tentent de comprendre objectivement la nature du malaise post-effort (MPE) ou de caractériser les anomalies du sommeil? Et sommes-nous proches d’un biomarqueur qui pourrait enfin conduire à un test de diagnostic?
Malaise post-effort:
Lorsque nous avons interrogé le Dr Komaroff sur les progrès réalisés dans notre compréhension du malaise post-effort (MPE), il a répondu: “Je pense que le progrès le plus pertinent est la reconnaissance croissante du fait que l’épreuve d’effort cardio-pulmonaire (EEPC) de deux jours produit des anomalies physiologiques qui pourraient bien expliquer les symptômes du malaise post-effort.”
“Les études neuromusculaires menées après l’effort révèlent une réduction du seuil anaérobie et des performances maximales, en particulier après un deuxième exercice 24 heures plus tard, ainsi qu’une augmentation de l’acide lactique dans les muscles et la nécessité de mobiliser des régions cérébrales supplémentaires pour répondre aux défis cognitifs (comme le démontre l’IRM fonctionnelle)”, a-t-il précisé dans son récent bilan de recherche avec le Dr Lipkin.
Le sommeil:
Malheureusement, de nombreuses personnes atteintes d’EM connaissent intimement l’insomnie chronique et/ou le sommeil non réparateur. Nous avons donc demandé au Dr Komaroff s’il y avait eu des progrès dans notre compréhension du sommeil.
“Il est prouvé depuis 25 ans que les personnes atteintes d’EM passent moins de temps dans un sommeil profond et réparateur chaque nuit, et qu’elles ont tendance à se réveiller au moment où elles glissent dans le sommeil profond. Mais je ne pense pas que l’on sache pourquoi. Il s’agit simplement d’une autre manifestation d’un problème de fonctionnement du cerveau”, a-t-il répondu.
Biomarqueurs:
L’absence d’un test diagnostique efficace de la maladie constitue un obstacle majeur à l’obtention d’un diagnostic rapide par les malades. Nous avons donc interrogé le bon docteur sur les biomarqueurs et lui avons demandé si nous nous rapprochions d’un véritable test de diagnostic de l’EM.
“Un certain nombre de tests semblent prometteurs pour distinguer [les personnes atteintes d’EM] des sujets témoins sains du même âge et du même sexe. Il faut poursuivre les recherches pour voir comment ces tests se comportent chez les personnes atteintes d’autres maladies qui provoquent de la fatigue, comme la sclérose en plaques, le lupus érythémateux disséminé, la dépression, la narcolepsie, l’insuffisance cardiaque congestive, etc.”
Lorsque nous l’avons pressé d’identifier un biomarqueur prometteur, il a répondu “il y en a tellement que je ne peux pas donner une réponse de but en blanc. […] Au moins, vous m’avez motivé à envisager de faire les choses correctement, et de transformer la réponse en un article de revue scientifique”.
Et quelques semaines plus tard, un article est arrivé. Dans un commentaire publié intitulé “Encéphalomyélite myalgique: Quand la souffrance se multiplie“, le Dr Komaroff ne mâche pas ses mots en soulignant l’abondance de biomarqueurs potentiels et leur importance:
Les résultats des tests de laboratoire de routine sont souvent normaux, ce qui soulève la question de savoir s’il existe des anomalies objectives sous-jacentes. Cependant, au cours des 20 dernières années, de nouvelles technologies de recherche ont mis en évidence une série d’anomalies biologiques chez les personnes atteintes d’EM. […] Malheureusement, les résultats normaux des tests de laboratoire “standard” ont conduit certains médecins à conclure qu’aucune anomalie biologique sous-jacente n’était à l’origine des symptômes. […] Les résultats normaux […] leur ont suffi pour rendre un jugement. C’était un jugement sévère: “Il n’y a rien qui cloche chez vous.” Pour ces médecins, c’était une solution efficace: elle transformait ce qui avait été leur problème – l’absence de diagnostic qu’ils étaient censés poser – en problème pour leur patient. Lorsqu’on disait aux patients, implicitement ou explicitement, que leurs symptômes étaient imaginaires, cela multipliait la souffrance.
—le Dr Anthony Komaroff
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Bronc est un ancien historien qui est actif dans son groupe de soutien local de l’EM. Il aime interviewer les scientifiques impliqués dans la recherche sur l’EM pour s’aider et aider les autres à mieux comprendre leur maladie.
Eric Pyrrhus est un scientifique qui s’intéresse aux flavivirus, aux coronavirus et aux technologies d’imagerie. Après des études de premier cycle à l’université de Columbia et à l’université de Pennsylvanie, et des études supérieures à l’université de Californie à Berkeley et à la faculté de médecine de l’UCSF, il a étudié les sciences biomédicales, la bioinformatique, l’imagerie biomédicale, les biocapteurs, l’informatique, l’intelligence artificielle et l’administration des affaires.