Una conversación con la Dra. Elisa Oltra García y el Dr. Jesús Castro Marrero
por Eric Pyrrhus
El 31 de marzo de 2021
En 2020, hubo tres publicaciones científicas diferentes sobre “vesículas extracelulares” y cuatro publicaciones científicas diferentes sobre “micro-ARN” en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). ¿Qué son exactamente las vesículas extracelulares y los micro-ARN y por qué son campos de investigación tan apasionantes?
Una vesícula es como una burbuja microscópica, rodeada por una membrana grasa y llena de agua y partículas biológicas. Una vesícula extracelular, abreviada VE, es cualquier vesícula que se encuentra fuera de las células del cuerpo. Pueden encontrarse flotando en la sangre o en cualquier otro fluido de los tejidos del cuerpo.
Con relación a las vesículas extracelulares, muchos investigadores se centran específicamente en un pequeño tipo de vesícula extracelular llamada “exosoma.” Un exosoma se forma a partir de las células mediante un proceso especial, y se cree que es una forma de transferir partículas biológicas de una célula a otra.
Una de estas partículas biológicas se llama micro-ARN, abreviado miRNA. Un micro-ARN es fabricado por una célula para suprimir la producción de una proteína específica, y es una de las formas en que la célula afina su nivel actual de proteínas. A veces, una célula libera sus micro-ARN para que sean recogidos por las células vecinas, con los micro-ARN dentro de un exosoma o flotando libremente.
Aunque todavía no entendemos completamente el papel de los micro-ARN, algunos investigadores han descubierto que ciertos micro-ARN pueden estar correlacionados con ciertos síntomas en diferentes enfermedades. De hecho, un estudio de 2012 analizó los micro-ARN del interior de las células sanguíneas como un potencial biomarcador de EM/SFC.
Phoenix Rising habló con dos expertos españoles en estos temas: El Dr. Jesús Castro Marrero, del Vall d’Hebron Institut de Recerca de Barcelona, y la Dra. Elisa Oltra García, de la Universidad Católica de Valencia.
Dos expertos, muchos años de investigación
La Dra. Elisa Oltra García publicó por primera vez un trabajo sobre los micro-ARN y las vesículas extracelulares en 2014, y publicó el primer estudio sobre los micro-ARN en la fibromialgia en 2015.
En 2016, recibió financiación de la ME Association del Reino Unido para estudiar los micro-ARN y las vesículas extracelulares en la EM/SFC, y presentó los resultados de esta investigación en el 2018 Biomedical Research into ME Colloquium, patrocinado por Invest in ME.
La investigación de la Dra. Oltra García dio lugar a una publicación en 2020 que planteaba la posibilidad de utilizar micro-ARN específicos, algunos encontrados en el interior de las vesículas extracelulares, como prueba diagnóstica para el EM/SFC.
Además, recientemente ha recibido financiación de ME Research U.K. para estudiar la epigenética y el papel de los retrovirus endógenos humanos (HERV) en el EM/SFC.
En 2011, el Dr. Jesús Castro Marrero ayudó a establecer un laboratorio de investigación de EM/SFC en el Vall d’Hebron Institut de Recerca de Barcelona.
Como parte de su trabajo, fue coautor de una caracterización en profundidad en 2013 del número y la función de los linfocitos en la EM/SFC. También publicó un estudio de 2013 en el que se comparaba la función mitocondrial en la fibromialgia y la EM/SFC.
En 2016, publicó los resultados positivos de un ensayo controlado aleatorio sobre el efecto de la suplementación con coenzima Q10 más NADH en la frecuencia cardíaca máxima tras una prueba de esfuerzo en EM/SFC.
La investigación del Dr. Castro Marrero dio lugar a un estudio de 2018 en el que se compararon las propiedades básicas de las vesículas extracelulares en el EM/SFC con las encontradas en personas sanas. Curiosamente, el estudio descubrió que las personas con EM/SFC parecían tener más vesículas extracelulares en la sangre que las personas sanas. Sin embargo, sus vesículas extracelulares eran más pequeñas de media que las de las personas sanas.
En 2020, también contribuyó a un estudio sobre las citoquinas encontradas en el interior de las vesículas extracelulares de las personas con EM/SFC, durante su estancia en el laboratorio de la Dra. Maureen Hanson (Universidad de Cornell, Ithaca, NY, EE.UU.).
Tanto la Dra. Elisa Oltra García como el Dr. Jesús Castro Marrero contribuyeron a una publicación de 2020 que estudió el efecto del ejercicio, la nutrición y el género en los micro-ARN de las personas con EM/SFC.
Hay un montón de información lista para descubrir.
– el Dr. Jesús Castro Marrero
Phoenix Rising:
¿Por qué las vesículas extracelulares son actualmente un tema de investigación tan apasionante?
Dr. Jesús Castro Marrero:
Las vesículas extracelulares (VE) son nanopartículas biológicas con una amplia gama de propiedades físicas y origen biológico, e incluyen exosomas, ectosomas, microvesículas, micropartículas, oncosomas y cuerpos apoptóticos. Hay un montón de información lista para descubrir.
Dra. Elisa Oltra García:
Las VE surgieron como partículas de comunicación de largo alcance que transportan información relevante de las células productoras y, por lo tanto, se contemplaron inmediatamente como potenciales biomarcadores de enfermedades, objetivos terapéuticos y sistemas de entrega eficaces.
El amplio alcance de la información que puede obtenerse de su estudio, y sus potenciales aplicaciones en medicina, las situaron en las agendas de muchos investigadores curiosos a nivel mundial. La International Society for Extracellular Vesicles (ISEV) se fundó en 2012 en Suecia para el avance y la regulación de la investigación de las vesículas extracelulares a nivel mundial.
GEIVEX es un grupo de trabajo de investigadores españoles especializados en el campo de las vesículas extracelulares.
De hecho, contamos con una asociación local que organiza talleres de formación para estudiantes y otras actividades relacionadas en Valencia, España: Valensicles. La Universidad Católica de Valencia es un miembro activo de Valensicles.
Phoenix Rising:
¿Qué sabemos hasta ahora sobre las vesículas extracelulares transportadas por la sangre y cuáles son las mayores preguntas que nos quedan por responder?
Dr. Jesús Castro Marrero:
Sabemos que las VE (exosomas) desempeñan funciones asociadas a muchos procesos biológicos, como la respuesta inmunitaria, la transferencia de proteínas funcionales y ácido nucleico, la eliminación de materiales no deseados, la nutrición, la señalización celular mediada por receptores de superficie y numerosas condiciones de enfermedad, incluida la metástasis del cáncer.
Debido a su participación en muchos procesos fisiológicos, las VE tienen un enorme potencial como biomarcadores de diagnóstico y terapéuticos en la salud y la enfermedad. Nuestro laboratorio está tratando de identificar nuevos biomarcadores en las VE (exosomas) tras un CPET de dos días consecutivos de personas con EM/SFC y fibromialgia.
Dra. Elisa Oltra García:
En cantidad, las VE transportadas por la sangre provienen principalmente de las plaquetas. Esta es la razón por la que se utiliza preferentemente el plasma pobre en plaquetas, en lugar del suero, como fracción para estudiar los biomarcadores de la enfermedad.
Las VE presentes en la sangre no sólo proceden de las células sanguíneas, sino también de todas las demás células del cuerpo, incluida la microbiota intestinal, lo que nos permite interrogar todo el organismo en lugar de sólo el del sistema inmunitario.
Hay que tener precaución, ya que la presencia de grandes cantidades de VE desprendidas de las plaquetas podría dificultar la identificación de conjuntos de VE relevantes, aunque menores. Esto se convierte en una cuestión muy relevante, especialmente en el estudio de enfermedades complejas como la EM/SFC y la fibromialgia.
Todavía no contamos con las herramientas adecuadas para separar selectivamente las VE según el tejido o el origen celular, ni conocemos la importancia particular de los distintos marcadores de superficie de las VE o de su contenido. En la investigación, las características descriptivas preceden a los estudios funcionales, y todavía estamos en la primera etapa, con poca información sobre la segunda.
Phoenix Rising:
¿Cómo pueden los perfiles de micro-ARN ayudar a diagnosticar la fibromialgia o el EM/SFC?
Dra. Elisa Oltra García:
Los micro-ARN (miRNA) constituyen un grupo de pequeñas moléculas reguladoras que controlan epigenéticamente la expresión de los genes. Con casi 3.000 secuencias diferentes descritas en el ser humano, sus niveles dictan el conjunto de proteínas de una célula en un momento dado.
Como su número sigue siendo inferior al 10% del número de genes codificados en el genoma humano (unos 30.000), un cribado completo de micro-ARN en todo el genoma requiere un esfuerzo menor sin comprometer la interrogación completa de los procesos celulares.
En la enfermedad, los niveles fisiológicos de miRNA están alterados, al igual que la expresión génica. La fibromialgia y el EM/SFC están pasando a formar parte de la larga lista de enfermedades que presentan perfiles de miRNA de potencial valor diagnóstico.
Los miRNA no sólo están presentes de forma intracelular. También están presentes libres en los fluidos corporales o empaquetados en las VE, por lo que sus perfiles en sangre u otras fracciones de fluidos corporales pueden proporcionar métodos de diagnóstico de biopsia líquida mínimamente invasivos.
Phoenix Rising:
¿Cuáles son los retos de la investigación científica sobre el EM/SFC y la fibromialgia en España?
Dr. Jesús Castro Marrero:
Creo que en España tenemos los mismos retos que en otros lugares. Tenemos grupos fuertes de pacientes, organizados, motivados y muy activos ayudándonos, pero necesitamos primero el reconocimiento, para que los responsables políticos y los financiadores de la investigación pongan finalmente dinero para la investigación. Sobre todo porque una buena investigación y unos resultados importantes son exactamente lo que nos ayudará a obtener el reconocimiento que necesitan estas enfermedades y los pacientes que las padecen.
Dra. Elisa Oltra García:
Aquí tienes dos preguntas en una. El reto de realizar investigación científica en España en general está limitado por el presupuesto del gobierno, muy por debajo de otros países europeos. El reto para estudiar la EM/SFC y la fibromialgia se deriva del estigma histórico que se asocia a estas enfermedades a nivel mundial, que se suma a la escasez presupuestaria antes mencionada.
Debo añadir, sin embargo, que ambos escenarios parecen estar mejorando lentamente, a pesar de la pandemia del último año, lo que hace albergar mayores esperanzas para los próximos años.
Phoenix Rising:
Gracias a ambos por dedicar su tiempo a explicar estos apasionantes, pero complejos, campos de investigación.
Haz clic aquí para comentar este artículo.
Eric Pyrrhus es un científico interesado en los flavivirus, los coronavirus y la tecnología de imágenes. Con formación universitaria en la Universidad de Columbia y la Universidad de Pensilvania, y formación de posgrado en la Universidad de Berkeley y la Facultad de Medicina de la UCSF, ha estudiado ciencias biomédicas, bioinformática, imágenes biomédicas, biosensores, informática, inteligencia artificial y administración de empresas.