Desde el sistema nervioso central, pasando por el COVID persistente, hasta la disminución de la energía, el Dr. Anthony Komaroff ofrece su perspectiva sobre más de 30 años de investigación científica sobre la encefalomielitis miálgica/ síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y las enfermedades virales post-agudas.
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por Bronc y Eric Pyrrhus
El Dr. Anthony Komaroff está realmente en racha. Para ser un académico a veces reservado, últimamente habla cada vez más claro. ¿Sobre qué ha hablado, y por qué ahora? Phoenix Rising ha hablado con el buen doctor y resume algunas de sus recientes publicaciones y entrevistas a continuación.
Para quienes no lo conozcan, el Dr. Komaroff es un distinguido profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard y médico titular del Brigham and Women’s Hospital de Boston. Ha publicado más de 230 artículos de investigación y dos libros.
Lleva publicando trabajos de investigación sobre el EM/SFC desde finales de los años ochenta, y en la actualidad forma parte del órgano asesor de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. para la investigación del EM/SFC.
“Desde el resurgimiento del interés por el EM/SFC hace 35 años, se han puesto a disposición tecnologías totalmente nuevas que permiten a los médicos y a los científicos biomédicos estudiar la biología humana de formas que antes no eran posibles”, explicó el Dr. Komaroff en una publicación reciente.
“De hecho, estas y otras tecnologías han revelado cosas que las pruebas de laboratorio estándar no pueden: anomalías que antes eran invisibles para los médicos”.
Cuando le preguntamos qué nuevos avances en la investigación de la EM/SFC destacaban para él, respondió:
Las anomalías biológicas subyacentes en la EM que me parecen las más establecidas implican al cerebro y al sistema nervioso autónomo, la activación crónica y el agotamiento de partes del sistema inmunitario, los defectos en el metabolismo energético y un estado hipometabólico general, y las anomalías del microbioma intestinal. Creo que es probable que todas ellas sean reales y estén conectadas entre sí. Para mí, el programa de investigación más importante es entender cómo estas anomalías están conectadas entre sí.
—El Dr. Anthony Komaroff
El cerebro y el sistema nervioso autónomo
En un artículo reciente del que es autor junto con el Dr. Ian Lipkin, el Dr. Komaroff explicó que “se ha informado de una amplia variedad de anomalías objetivas del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso autónomo en el EM/SFC. Aunque la literatura contiene algunos informes contradictorios, la preponderancia de la evidencia publicada ha identificado [ciertas anomalías]”.
Una de esas anomalías, observada por primera vez hace 30 años, puede verse en las imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro de los pacientes. Lo que en un principio se denominó “objetos brillantes no identificados” se conoce ahora como “hiperintensidades T2.”
Incluso después de 30 años, la causa exacta de estas anomalías sigue siendo difícil de determinar. “A menos que un investigador disponga de una muestra de autopsia para correlacionarla con los hallazgos de la resonancia magnética, la causa de los hallazgos de la resonancia suele ser una especulación”, explicó el Dr. Komaroff a Phoenix Rising.
“En cuanto a la causa de las hiperintensidades T2, los espacios perivasculares dilatados son una posibilidad cierta, así como las pequeñas áreas de desmielinización”.
Sin embargo, hay otra anomalía cerebral que resulta totalmente invisible en las imágenes de la IRM: la neuroinflamación. A diferencia de la inflamación clásica, en la que intervienen células inmunitarias que normalmente residen en la sangre, en la neuroinflamación intervienen células inmunitarias que sólo viven en el cerebro. Dado que la activación de estas células inmunitarias “residentes en el tejido” no provoca ninguna tumefacción, las imágenes de IRM de la neuroinflamación parecen totalmente normales.
Cuando preguntamos al Dr. Komaroff por los avances en el estudio de la neuroinflamación, su respuesta fue breve y circunspecta. “Michael VanElzakker y sus colegas están realizando estudios sobre la neuroinflamación en [personas con EM], pero los resultados son preliminares”.
Sin embargo, en su reciente artículo con el Dr. Lipkin, explicó más.
“Varios estudios han informado de la activación generalizada tanto de los astrocitos como de la microglía en personas con EM/SFC. La disfunción cognitiva (‘niebla cerebral’) puede reflejar las citoquinas producidas por la activación inmunitaria (ya sea periférica o en el SNC) que se sabe que causan fatiga y trastornos cognitivos y del estado de ánimo. […] Dado que esto ha sido bien documentado para las citoquinas detectadas en la circulación, es al menos igual de probable cuando las citoquinas se generan en el cerebro por neuroinflamación”.
¿Y si se confirma que la neuroinflamación se produce en el cerebro y la médula espinal? ¿Significa esto que el término “encefalomielitis” describiría con precisión la EM/SFC? Cuando uno de nosotros planteó esta pregunta al Dr. Komaroff en 2014, su respuesta fue sorprendente para algunos.
“Sí. Si fuera confirmado por otros múltiples investigadores, para mí significaría que hay una encefalitis crónica de bajo grado en estos pacientes. Que la imagen que nosotros, como médicos, tenemos de la encefalitis como una presentación clínica aguda y a menudo dramática que incluso puede ser mortal, puede habernos cegado ante la posibilidad de que pueda haber una entidad de neuroinflamación cíclica y crónica de larga duración (muchos años) y que eso esté subyacente a los síntomas de esta enfermedad.”
COVID persistente
Tenemos teorías, teorías que se basan en pruebas bastante sustanciales — creo que la mayoría de la gente en este campo piensa que [en] tanto el EM/SFC como el COVID persistente los síntomas son causados principalmente por anormalidades del cerebro, que incluyen una activación del sistema inmune dentro del cerebro — o neuroinflamación — autoanticuerpos o una enfermedad autoinmune que [ataca] objetivos en el cerebro — disminución del flujo sanguíneo al cerebro causado por anormalidades del sistema nervioso autónomo, […] y, por último, por una anomalía y un fallo de las células del cerebro para producir suficientes moléculas de energía para satisfacer las necesidades del cerebro. Todas estas cosas se han documentado en el EM/SFC y es probable que se apliquen también a la COVID persistente.
—El Dr. Anthony Komaroff
La pandemia de coronavirus ha cambiado muchas cosas. Y sin embargo, cuanto más cambian las cosas, más parecen iguales.
“La COVID persistente se parece mucho a la enfermedad llamada EM/SFC”, afirmó el Dr. Komaroff en una entrevista reciente con Solve ME.
“Esa es una enfermedad que se describió por primera vez en el siglo XIX, quizá incluso antes. […] A menudo sigue a una enfermedad infecciosa de algún tipo. […] Es muy similar a lo que se observa en la COVID persistente. […] Es probable que, tras varias infecciones diferentes, pueda producirse la misma enfermedad postinfecciosa persistente.”
La COVID persistente es sin duda una emergencia de salud pública. Millones de personas anteriormente sanas llevaban una vida perfectamente productiva antes de la pandemia, pero ahora se ven afectadas por síntomas debilitantes y una profunda incredulidad ante las reacciones de amigos, familiares y médicos.
Algunos también se ven afectados por una sensación de incomodidad cada vez que alguien intenta comparar la COVID persistente con el EM/SFC, lo cual es perfectamente comprensible.
“En Estados Unidos, el verano pasado estimamos que la pandemia podría producir 2,5 millones de casos de COVID persistente. Eso se basaba en suposiciones bastante conservadoras. Me temo que ahora, a principios de 2021, parecen demasiado conservadoras. […] Así que creo que 2,5 millones es probablemente una estimación mínima”, advirtió el Dr. Komaroff en la entrevista.
“En Estados Unidos, antes de la pandemia de COVID, había unos 2,5 millones de personas con EM/SFC. Así que, si las predicciones conservadoras de otros 2,5 millones de casos de COVID persistente resultan ser ciertas, eso significa que la población de personas con estas enfermedades post-infecciosas persistentes se va a duplicar en el próximo año o dos, en los Estados Unidos.”
Pero el Dr. Komaroff ve motivos reales para la esperanza.
“Afortunadamente, el proyecto de ley de alivio del COVID que se aprobó en diciembre incluye muchos fondos para la investigación. […] Las cuestiones de investigación que hay que perseguir, en mi opinión, son: […] lo que ocurre en el cerebro, con el sistema inmunitario del cerebro, con el sistema nervioso autónomo, con el metabolismo energético, que puede estar causando los síntomas de la enfermedad. Cuando entendamos eso, tendremos objetivos terapéuticos que creo que harán que la gente mejore.”
Por supuesto, nadie sabe exactamente lo que trae el futuro. Pero es posible que la COVID persistente se convierta en el punto de inflexión de las enfermedades virales post-agudas: el punto en el que la magnitud del problema haga que más personas como el Dr. Komaroff se manifiesten con urgencia, que se disponga de más fondos para la investigación y que más personas inteligentes den un paso al frente y descubran cómo solucionar el problema.
Disminución del metabolismo energético
En su reciente artículo con el Dr. Lipkin, el Dr. Komaroff también destacó los hallazgos de la alteración del metabolismo energético. “El EM/SFC se caracteriza por un deterioro generalizado de la producción de energía, un estado hipo-metabólico general y [estrés oxidativo] que puede contribuir a la patogénesis de la fatiga”.
Dado que en las últimas hipótesis se ha considerado la posibilidad de que la disfunción mitocondrial pueda estar detrás de la alteración del metabolismo energético, le preguntamos por los avances recientes en nuestra comprensión de la disfunción mitocondrial.
“Cada vez hay más pruebas de que la producción de moléculas de energía (ATP) se ve afectada por todas las fuentes necesarias: oxígeno, glucosa, ácidos grasos y aminoácidos. Pero la causa de este deterioro de la producción de energía sigue siendo oscura”, respondió.
Si el deterioro del metabolismo energético no se debe a una disfunción mitocondrial, ¿qué otra cosa podría estar detrás?
Los hallazgos de estudios recientes de metabolómica (el estudio de todas las moléculas del cuerpo que intervienen en la nutrición celular) pueden aportar algunas claves.
“Los estudios [metabolómicos] han encontrado evidencias de […] un estado hipo-metabólico general caracterizado por niveles deprimidos de la mayoría de los [nutrientes y subproductos celulares,]” destacó el Dr. Komaroff en su reciente artículo.
Si los bajos niveles de nutrientes celulares están realmente detrás de la producción de energía deteriorada, entonces ¿qué hay detrás de los bajos niveles de nutrientes celulares?
Una posibilidad es el estrés oxidativo, una condición celular en la que los nutrientes pueden perderse por el proceso químico de la oxidación. En concreto, el artículo señala que los estudios han encontrado “niveles elevados de pro-oxidantes […] que se correlacionan con la gravedad de los síntomas” y “niveles reducidos de anti-oxidantes […] que se correlacionan con la gravedad de los síntomas”.
Además, “las imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro han mostrado niveles elevados de ácido láctico ventricular consistentes con el estrés oxidativo.”
Entonces, si el estrés oxidativo puede degradar los nutrientes celulares, dando lugar a un metabolismo energético deteriorado, ¿qué hay detrás del propio estrés oxidativo?
En el campo de la medicina, el sospechoso habitual del estrés oxidativo es la inflamación crónica. “El [estrés oxidativo] que es una característica central del EM/SFC puede ser un marcador de […] inflamación en respuesta a una infección o lesión”, señaló el artículo.
Sin embargo, el Dr. Komaroff y el Dr. Lipkin destacaron en el artículo que la secuencia de eventos está lejos de ser clara:
Además de definir los componentes individuales en la patogénesis del EM/SFC —inflamación crónica, [estrés oxidativo], metabolismo energético defectuoso, también necesitamos entender cómo interactúan estos componentes. Varios de ellos están relacionados de forma bidireccional. Por ejemplo, la inflamación puede crear [estrés oxidativo] que, a su vez, puede dañar el ADN y las membranas mitocondriales. A la inversa, la disfunción mitocondrial puede generar inflamación, al igual que el [estrés oxidativo] suficiente para dañar el tejido.
—El Dr. Anthony Komaroff y el Dr. Ian Lipkin
Malestar post-esfuerzo, sueño y biomarcadores
¿Qué pasa con todas las demás investigaciones que se están llevando a cabo? ¿Investigaciones que intentan comprender objetivamente la naturaleza del malestar post-esfuerzo (MPE) o caracterizar las anomalías del sueño? ¿Y estamos más cerca de un biomarcador que pueda conducir finalmente a una prueba de diagnóstico?
Malestar post-esfuerzo:
Cuando preguntamos al Dr. Komaroff sobre los avances que se han producido en nuestra comprensión del malestar post-esfuerzo (MPE), respondió: “Creo que el avance más relevante es el creciente reconocimiento de que la prueba de esfuerzo cardiopulmonar de dos días (CPET) produce anomalías fisiológicas que bien podrían explicar los síntomas del malestar post-esfuerzo”.
“Los estudios neuromusculares posteriores al esfuerzo revelan una reducción del umbral anaeróbico y del rendimiento máximo, sobre todo tras un segundo estímulo de ejercicio 24 horas después, así como un aumento del ácido láctico en el músculo y la necesidad de movilizar regiones cerebrales adicionales para responder a las tareas cognitivas (como demuestra la resonancia magnética funcional)”, aclaró en su reciente artículo con el Dr. Lipkin.
El sueño:
Por desgracia, muchas personas con EM/SFC están íntimamente familiarizadas con el insomnio crónico y/o el sueño no reparador. Así que le preguntamos al Dr. Komaroff si había habido algún progreso en nuestra comprensión del sueño.
“Hay pruebas que se remontan a 25 años atrás de que las personas con EM tienen un tiempo reducido de sueño profundo y reparador cada noche, y una tendencia a despertarse cuando están entrando en el sueño profundo. Pero no creo que nadie sepa a qué se debe esto. Es sólo otra manifestación de algo que no funciona bien en el cerebro”, respondió.
Biomarcadores:
Un obstáculo clave para que los pacientes reciban un diagnóstico a tiempo de su enfermedad es la falta de una prueba diagnóstica eficaz para la misma. Así que le preguntamos al buen doctor sobre los biomarcadores, y si estamos más cerca de una prueba diagnóstica real para el EM/SFC.
“Un buen número de pruebas se muestran prometedoras para distinguir [a las personas con EM] de los sujetos de control sanos de la misma edad y sexo. Se necesita más investigación para ver cómo funcionan estas pruebas en personas con otras enfermedades que causan fatiga, como la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, la depresión, la narcolepsia, la insuficiencia cardíaca congestiva, etc.”
Cuando le presionamos para que identificara un biomarcador prometedor, respondió que “hay tantos que no puedo dar una respuesta de buenas a primeras. […] Al menos me han motivado a pensar en hacerlo bien y transformar la respuesta en un artículo de revisión científica.”
Y unas pocas semanas después, llegó un artículo. En un artículo titulado “Encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica: Cuando el sufrimiento se multiplica,” el Dr. Komaroff no escatimó en señalar la abundancia de posibles biomarcadores y su importancia:
Los resultados de las pruebas de laboratorio rutinarias suelen ser normales, lo que plantea la cuestión de si hay alguna anomalía objetiva subyacente. Sin embargo, en los últimos 20 años, las nuevas tecnologías de investigación han descubierto una serie de anomalías biológicas en las personas con EM/SFC. […] Por desgracia, los resultados normales de las pruebas de laboratorio “estándar” llevaron a algunos médicos a […] concluir que no había anomalías biológicas subyacentes que causaran los síntomas. […] Los resultados normales […] fueron suficientes para que emitieran un juicio. Fue un juicio duro: “No te pasa nada”. Para estos médicos, era una solución eficaz: transformaba lo que había sido su problema — la falta de un diagnóstico que debían hacer — en el problema de su paciente. Cuando a los pacientes se les decía, implícita o explícitamente, que sus síntomas eran imaginarios, se multiplicaba el sufrimiento.
—El Dr. Anthony Komaroff
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Bronc es un antiguo historiador que participa activamente en su grupo local de apoyo a la EM. Le gusta entrevistar a los científicos que se dedican a la investigación de la EM para ayudarse a sí mismo y a otros a entender mejor su enfermedad.
Eric Pyrrhus es un científico interesado en los flavivirus, los coronavirus y la tecnología de la imagen. Con formación de grado en la Universidad de Columbia y la Universidad de Pensilvania, y formación de posgrado en la U.C. Berkeley y la Facultad de Medicina de la UCSF, ha estudiado ciencias biomédicas, bioinformática, imágenes biomédicas, biosensores, informática, inteligencia artificial y administración de empresas.